靶向EGFR T790M和Exon20插入变异新药研究进展

发布日期:2019-06-25 14:01
EGFR基因突变在肺癌中如何影响靶向用药方案?

EGFR的基因突变作为肺癌的主要驱动基因之一,据研究报道在美国和亚洲患者人群中的突变发生频率分别约为10%和35%[1-3]。EGFR基因常见变异主要集中在外显子18-20(如下图所示)。最新非小细胞肺癌NCCN指南中的用药方案建议,在患者接受系统治疗前或治疗过程中只要检测到EGFR敏感突变就可以使用靶向药物进行治疗(如奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼等)。

EGFR T790M第三代国产新药

临床上,肺癌患者携带不同的EGFR变异类型会对靶向药物的敏感程度有很大差异。其中比较明确的G719X、Exon19缺失以及L858R/L861Q等变异对EGFR TKIs靶向药物较为敏感;其中T790M目前临床数据显示暂只对奥希替尼较为敏感。日前CDE公开信息显示,由江苏豪森研发的国产靶向T790M创新药“奥美替尼(HS-10296)”上市申请已经获得 CDE 承办,受理号为CXHS1900011。相信很快也能给患者朋友们带来临床受益。

针对Ex20插入变异新药已进入临床实验中

另一个目前没有明确的靶向治疗药物选择的是EEGFR外显子20的插入突变,该类变异类型约占EGFR总体突变的~10%,往往会降低对TKI药物的敏感度,2019年6月3日ASCO第三天,来自MSKCC癌症中心的Pasi Janne教授口头报告了TAK-788(AP32788)phase I/II研究结果,该研究正在评估TAK-788对 EGFR外显子20插入的NSCLC患者的安全性和有效性。会前TAK-788 phase I/II研究的摘要已经官宣,从ASCO官网发布的slide,可以获得更多关于TAK-788剂量爬坡、二期临床研究推荐剂量、安全性和有效性的数据。

(EGFR的主要突变类型)
(TAK-788的临床设计)
(TAK-788抗癌活性)
(TAK-788抗癌活性)
(总体响应)
在剂量递增和扩大队列中,既往治疗过的EGFR外显子20插入突变阳性的晚期非小细胞患者,接受TAK-788治疗和RP2d(recommended phase 2 dose,二期研究推荐剂量)治疗,以评估抗肿瘤活性。截至2018年9月14日,101例患者(中位年龄61岁,女性占70%,既往抗癌治疗2例,占76%,脑转移53%),接受TAK-788从5-180mg qd治疗。确定RP2D为160 mg。
26例患者接受160mg TAK-788治疗的ORR为54%,DCR为89%。23例患者出现了不同程度的肿瘤缩小(中位最佳肿瘤变化率为-32.6%)。安全性方面,常见AE为腹泻(85%)、皮疹(43%)、恶心(41%)、呕吐(30%)、食欲下降(28%)及口腔炎(22%)。3级及以上AE包括腹泻(26%)、低钾血症(7%)、口腔炎(7%)及恶心(7%)。因AE引起停药的发生率为10.7%。
综上,TAK-788 160 mg QD对EGFR 外显子20插入突变患者有抗肿瘤活性。确认的ORR为43%,所有患者(包括脑转移)的PFS 为7.3个月。且TAK-788 的不良反应可以管理与其他EGFR TKI的AE一致。
最后,希望这一款创新药能顺利达到试验终点并很快上市,为克服EGFR外显子20插入耐药的难题提供新的治疗选择。

参考来源:
1.Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 7;101(36):13306-11.
2.Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.
3.Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.
4. meetinglibrary.asco.org/record/174631/slide



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