浅谈靶向药在肺癌中的治疗现状

发布日期:2019-06-25 11:49
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肺癌治疗的现状
肺癌一般可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌,前者约占85%,后者占15%;肺癌早期其实并无任何明显症状,大部分患者都是偶然体检时发现肿瘤,或是直至晚期出现病征才确诊。
在III期以上非小细胞肺癌方面,由于癌细胞已出现局部扩散,大部份患者已经不能接受切除手术,同步放化疗是一直以来的标准治疗,所以以往主要接受同步放化疗[1,2]。不过,此治疗始终不能彻底消灭癌细胞,患者的5年存活率只有10%至15%[3],而且不少患者在数个月内就会出现复发。
如何帮助患者通过维持治疗延长无进展生存期,提高患者生存质量、延长复发时间是当下临床治疗中需要迫切解决的现实问题。而近些年研究发现,靶向和免疫治疗的方式出现,可显著延长无进展生存期、降低复发率,为患者带来了新的希望。

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靶向药临床研究结果、
吉非替尼(易瑞沙)EGFR第19外显子缺失或21外显子突变(L858R)的非小细胞肺癌(FDA);局部晚期或转移性非小细胞肺癌(CFDA)。易瑞沙的IC50值远小于特罗凯。吉非替尼(N=309)vs 顺铂/吉西他滨中位PFS为8.0vs 6.3月(P=0.086)[PMID:22370314]。吉非替尼(N=172)vs 顺铂/多西他赛中位PFS为9.2 vs 6.3月(P<0.0001)[4]。
厄洛替尼(特罗凯)EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变(L858R)的转移性非小细胞肺癌(FDA);携带EGFR敏感突变的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(CFDA)。厄洛替尼(N=174)vs. 铂为基础的化疗中位PFS为9.7vs 5.2月(P<0.0001)。厄洛替尼(N=317)vs. 顺铂/吉西他滨中位PFS为11.0 vs 5.5月(P<0.0001)[5]。EGFR突变患者中化疗联合交替厄洛替尼治疗组中位PFS和OS均显著优于单纯化疗(中位PFS:16.8月vs.6.9月,P<0.001;中位OS:31.4 vs.20.6月,P=0.0092[6]。ASPIRATION试验表明EGFR突变患者耐药后缓慢进展:继续使用TKI仍获益。ASPIRATION研究证明RECIST 进展(PD)后持续厄洛替尼治疗可将PFS延长3.1月(从11.0至14.1月),没有出现新的不良事件[7]。
埃克替尼(凯美纳)EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗;或既往接受过至少一个化疗方案(主要铂类药物为基础)失败后的局部NSCLC患者(CFDA)。在埃克替尼vs吉非替尼III期临床双盲对照试验(ICOGEN试验)中,埃克替尼与吉非替尼疗效相似,埃克替尼在PFS、ORR、OS及不良反应上均优于吉非替尼。
阿法替尼(吉瑞泰) 阿法替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂,可与EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、和HER4(ErbB4)激酶结构域共价结合,并不可逆地抑制酪氨酸激酶的磷酸化,导致ErbB信号下调。携带EGFR第19外显子缺失或第21外显子(L858R)突变的转移性非小细胞肺癌(一线治疗)(FDA);具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变且既往未用过EGFR-TKI的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(CFDA);铂类药物为基础的化疗后疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌(FDA);含铂化疗失败的肺鳞癌患者(CFDA)。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变,如L861Q,G719X,S768I等,这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼。目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点,或Her2突变导致的耐药。LUX Lung3[8]、LUX Lung6[9]研究显示二代EGFR-TKI阿法替尼相对化疗均显著提高了PFS(分别为11.1月vs. 6.9月,P=0.001和11.0 vs.5.6月,P<0.0001)。
奥希替尼(泰瑞沙)EGFR T790M突变阳性的转移性非小细胞肺癌(FDA)(肺鳞癌);既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者(CFDA)。三代EGFR-TKI的代表药物奥希替尼(AZD9291)治疗EGFR-TKI耐药后的NSCLC,ORR为61%,中位PFS为9.6月;但对T790M突变阴性患者,ORR和中位PFS分别仅为21%和2.8月[10,11]。

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结论
从以上的研究结果来看,我们可以看出靶向药物的出现大大的提高了肺癌患者的生存质量,与传统化疗方案相比很大程度的延长了患者生存期(OS),甚至无疾病生存期(PFS)。但是同时,广大的患者朋友们需要注意的是,其实不管哪一种药物,因肿瘤异质性的存在,每个患者对靶向药物的治疗的响应并不是百分之百,都会有一小部分患者人群即使携带了敏感变异,也会出现没有疗效的概率。

资料来源:
1. Med Sci Monit. 2016;22:2589-2594.
2. Accessed 9May 2019, athttps://www.verywellhealth.com/what-is-stage-3-lung-cancer-life-expectancy-2249419
3. J Thorac Dis. 2011;3(3):197-204.
4. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.
5. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9.
6. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):777-86.
7. JAMA Oncol. 2016 Mar;2(3):305-12.
8. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.
9. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.
10. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.
11. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1700-9.

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